。刘备远道而来，粮草转运困难，待盛夏过后，蜀军士气必衰，届时我军再出击，可一战而胜。”诸将虽仍有不满，却因陆逊持假节钺之权，不敢违抗。
章武二年（公元222年）夏季，江南进入酷暑时节，气温高达三十余度，且阴雨连绵，湿热难耐。蜀军士兵纷纷中暑患病，士气日渐低落。刘备见状，遂下令将大军的营寨从沿江的平原地带，迁移至夷陵山谷中的树林里，以躲避酷暑。蜀军的营寨绵延数百里，从猇亭一直到巫县，共有四十余座营寨，且多为木构营寨，极易遭火攻。
陆逊密切关注蜀军的动向，当得知刘备将营寨迁至树林中时，知破敌之机已至。他先遣斥候深入蜀军腹地，侦察营寨分布，得知蜀军的营寨多沿山谷排列，且彼此相连，中间仅以小路相通。遂召集诸将，宣布作战计划：“今夜将有东南风，蜀军木构营寨，遇火即燃。我军分兵三路：一路由朱然率领，从水路进攻蜀军前部营寨，截断其退路；一路由韩当、周泰率领，从陆路进攻蜀军中部营寨，焚烧其粮草；我自率中路大军，直捣刘备的猇亭大本营。各路人马皆携带火把、硫磺、火硝，待东南风起，即刻纵火。”
是夜，果然刮起了强劲的东南风。二更时分，陆逊下令全军出击。东吴士兵皆手持火把，借助风力，向蜀军营寨发起进攻。蜀军的木构营寨遇火即燃，东南风助火势，很快便蔓延开来，四十余座营寨瞬间陷入一片火海。蜀军士兵从睡梦中惊醒，见火势滔天，顿时大乱，哭喊声、惨叫声不绝于耳。
朱然率领的水军趁势攻占蜀军前部营寨，截断了蜀军的退路；韩当、周泰率领的陆军焚烧了蜀军的粮草仓库，蜀军失去补给，军心更加涣散；陆逊则亲率中路大军，直扑猇亭大本营。刘备见大势已去，只得率亲信随从突围，逃往白帝城（今重庆奉节）。此役，蜀军战死、溺亡、病死的士兵达四万余人，将领张南、冯习、沙摩柯等战死，黄权因退路被断，被迫降魏，刘备积攒多年的精锐几乎损失殆尽。
陆逊率军追击至白帝城附近，却突然下令停止追击。诸将不解，问：“刘备已成丧家之犬，我军若乘胜追击，必能生擒刘备，为何停止？”陆逊答道：“曹魏一直虎视眈眈，若我军深入蜀地，曹魏必趁机偷袭我东吴后方。今我军已大破蜀军，保住荆州，足矣。若贪功冒进，恐遭不测。”遂下令撤军，回防荆州。
果如陆逊所料，曹魏文帝曹丕见吴蜀交战，遂遣曹仁、曹休、曹真三路大军伐吴，幸得陆逊早有防备，令朱桓、全琮等将率军抵御，魏军才未能得逞。
夷陵之战，陆逊大破刘大军，不仅保住了东吴的荆州之地，更使蜀汉元气大伤，从此再无力伐吴，三国鼎立的格局得以稳固。战后，孙权论功行赏，拜陆逊为辅国将军，领荆州牧，封江陵侯，食邑增至两万户，并令其辅佐太子孙登，陆逊自此成为东吴的“擎天柱”，集军政大权于一身。
黄初七年（公元226年），魏文帝曹丕病逝，其子曹叡即位，是为魏明帝。魏明帝欲趁孙权新迁都建业（今江苏南京）之机，派大军伐吴，遂任命大司马曹休为主帅，率十万大军进攻东吴的石亭（今安徽桐城）。
曹休乃曹魏宗室名将，早年随曹操征战，战功赫赫，为人骄傲自负。孙权得知魏军来犯，再次任命陆逊为大都督，率朱桓、全琮等将，领兵八万抵御。陆逊深知曹休骄傲，遂定下“诱敌深入，设伏歼灭”之计。
他先令将领周鲂伪造降书，派人送至曹休军中。周鲂在降书中写道：“孙权迁都建业后，猜忌江东士族，对我等将领多有提防，我因得罪孙权，恐遭诛杀，愿率部众投降曹魏，助大司马夺取石亭。石亭守军薄弱，若大司马率军前来，我愿为内应，打开城门，共破东吴。”为使曹休相信，周鲂还特意派人将自己的头发割下（古代割发如同受刑，以示诚意），送至曹休军中。
曹休见周鲂割发明志，遂深信不疑，不顾谋士贾逵的劝阻，率军深入石亭。陆逊则率大军在石亭附近的山谷中设下三路伏兵：朱桓率三万兵力驻守东路，截断魏军的退路；全琮率三万兵力驻守西路，攻击魏军的侧翼；陆逊
