自率两万兵力驻守中路，待魏军进入埋伏圈后，发起总攻。
太和二年（公元228年）九月，曹休率领的十万魏军进入石亭山谷。陆逊见魏军已全部进入埋伏圈，遂下令出击。东路的朱桓率军截断魏军退路，西路的全琮率军猛攻魏军侧翼，中路的陆逊则率军直冲魏军大营。魏军毫无防备，顿时大乱，士兵争相逃命，自相践踏，死伤无数。曹休率残部突围，逃往夹石（今安徽舒城），却被朱桓率军追上，再次大败。此役，魏军战死、被俘者达四万余人，损失粮草、兵器无数，曹休仅率数千残部逃回曹魏。
曹休自视甚高，遭此大败后，羞愧交加，一病不起，不久便病逝。石亭之战后，曹魏元气大伤，此后数十年间，再未敢轻易发动大规模伐吴战争，东吴的东部边境得以安定。
经夷陵、石亭两战，陆逊的威望达到顶峰。孙权对其极为信任，不仅让他总领东吴军事，还让他兼任丞相之职，辅佐太子孙登，“入则参赞朝政，出则统御三军”，成为东吴历史上权力最大的大臣之一。孙权甚至在诏书中称陆逊为“朕之周公”，足见其对陆逊的倚重。
然盛极必衰，功高盖主，似乎是古代功臣难以逃脱的宿命。孙权晚年，因立储之事，东吴朝廷陷入“二宫之争”，陆逊也因此卷入其中，最终忧愤而亡。
孙权早年立长子孙登为太子，孙登贤明仁厚，深得群臣拥护，且与陆逊关系融洽，陆逊曾多次辅佐孙登处理政务。然赤乌四年（公元241年），孙登病逝，年仅三十三岁。孙登死后，孙权立次子孙和为太子，同时又宠爱四子鲁王孙霸，封孙霸为鲁王，并给予孙霸与太子同等的待遇——这为“二宫之争”埋下了隐患。
孙霸见孙权宠爱自己，遂生夺嫡之心，暗中结交大臣，陷害太子孙和及其党羽；而孙和为保太子之位，也不得不拉拢大臣，与之抗衡。很快，东吴朝廷分裂为两派：一派以陆逊、顾谭、朱据等江东士族为首，支持太子孙和；另一派以步骘、吕岱等北方士族及宗室为首，支持鲁王孙霸。两派明争暗斗，互相倾轧，东吴朝政陷入混乱。
陆逊作为江东士族的领袖，坚定地支持太子孙和。他认为，“嫡长子继承制”乃国本所在，若废嫡立庶，必引发内乱。遂多次上书孙权，劝谏道：“太子乃国之根本，不可动摇。鲁王虽受宠爱，然应明定其位，不可与太子同等对待，否则必生祸乱。愿陛下明辨嫡庶，安定朝纲。”同时，陆逊还多次面见孙权，陈述“二宫之争”的危害，请求孙权制止孙霸的夺嫡行为。
然此时的孙权，已不复早年的英明，变得多疑猜忌。他认为，陆逊支持太子孙和，是为了维护江东士族的利益，甚至怀疑陆逊与太子勾结，欲架空自己的权力。遂对陆逊的劝谏置之不理，反而多次遣使责备陆逊：“你身为丞相，应专心朝政，为何屡次干涉朕的家事？”
为打压太子党，孙权还将陆逊的外甥顾谭、顾承流放至交州（今越南北部），将太子太傅吾粲下狱处死，并多次在诏书中暗示陆逊“结党营私”。陆逊一生忠诚于东吴，从未有过私心，却遭孙权如此猜忌与打压，心中悲愤交加。加之他年事已高（时年六十三岁），身体本就虚弱，经此打击后，一病不起。
赤乌八年（公元245年）二月，陆逊在武昌病逝。临终之际，他仍心系东吴社稷，嘱咐其子陆抗：“吾一生为国，今虽遭陛下猜忌，然汝不可怨怼。他日汝若掌军，当尽心辅佐吴室，保卫江东，不可有负国家。”
陆逊死后，孙权逐渐意识到自己的错误。他看到陆逊留下的奏疏，字字句句皆为东吴谋划，毫无私心；又听闻陆逊临终前的嘱咐，不禁后悔不已。赤乌十三年（公元250年），孙权废黜太子孙和，赐死鲁王孙霸，立少子孙亮为太子，“二宫之争”终以两败俱伤告终。此时，孙权才在朝堂上对群臣说：“伯言（陆逊字）忠诚恳至，忧国亡身，真社稷之臣也！朕昔年错疑于他，至今悔之。”
陈寿在《三国志》中评价陆逊：“陆逊忠诚恳至，忧国亡身，庶几社稷之臣矣。”这一评价，既是对陆逊一生功业的肯定，也是对他悲剧结局的惋惜。
