因兵力不足，久攻襄阳不下，遂下令调遣镇守江陵、公安的兵力北上，仅留糜芳、傅士仁驻守二城。
陆逊得知关羽调兵后，立即遣使向吕蒙汇报：“关羽已撤荆州之兵，可趁机袭取。”吕蒙遂率大军从建业出发，为掩人耳目，令士兵皆穿商人服饰，乘船沿长江而上，沿途将关羽设置的江边哨所尽数收服，不使其泄露消息。待大军抵达江陵城下，糜芳、傅士仁因此前与关羽有隙（关羽曾因粮草供应迟缓责骂二人），又见东吴大军压境，遂开城投降。
关羽在襄樊前线得知荆州失守，大惊失色，急忙率军回师。然此时荆州已失，军心涣散，加之吕蒙入城后善待关羽部下的家属，严禁士兵劫掠，关羽部下得知家人平安，皆无战心，纷纷溃散。关羽被迫率残部逃往麦城（今湖北当阳），后突围时被东吴将领潘璋擒获，最终被杀。
此役，陆逊虽未亲率大军攻城，却以一封书信成功麻痹关羽，为吕蒙偷袭创造了关键条件。战后，孙权论功行赏，封陆逊为娄侯，食邑万户，并令其镇守荆州——此时的陆逊，已从一名士族将领，成长为东吴独当一面的封疆大吏。
章武元年（公元221年），刘备为报关羽之仇、夺回荆州，亲率大军伐吴，夷陵之战爆发，陆逊迎来了人生的巅峰之战。
刘备称帝后，不顾诸葛亮、赵云等大臣的劝阻，以“为关羽报仇”为名，调集蜀汉精锐大军五万余人（史载“数十万”为夸张之辞，实际兵力约五万），任命冯习为大都督，张南为前部先锋，黄权为镇北将军，率大军沿长江东下，直指东吴。蜀军一路势如破竹，先后攻占巫县、秭归，抵达夷陵（今湖北宜昌），并在猇亭（今湖北宜都）设立大本营，与东吴军队对峙。
消息传到建业，孙权极为震动。此时东吴的名将周瑜、鲁肃、吕蒙已先后离世，朝中能独当一面的将领寥寥无几。孙权先遣使者前往蜀汉求和，愿归还荆州、送还关羽首级、赔偿粮草，然刘备报仇心切，拒不接受。求和无果，孙权只得任命主帅，组织抵抗。
当时朝中大臣多推荐老将韩当、周泰或宗室将领孙桓为主帅。韩当、周泰跟随孙坚、孙策征战多年，勇猛善战，然二人虽为勇将，却缺乏指挥大军团作战的谋略；孙桓虽为宗室，却年轻气盛，威望不足。此时，谋士阚泽力排众议，向孙权举荐陆逊：“陆逊虽年轻，却有平山越、夺荆州之功，其谋略远超常人。今刘备举全国之力来犯，若不用陆逊，江东危矣！臣愿以全家性命为陆逊担保，若其不能破敌，臣甘受株连。”
韩当、周泰等老将闻言，纷纷反对：“陆逊乃书生出身，虽有小功，却从未指挥过五万以上的大军。刘备乃沙场老将，征战数十年，陆逊绝非其对手！若任其为主帅，必致兵败国亡。”孙权亦有疑虑——陆逊年方三十九，若任命其为帅，恐难服众。然阚泽再三力荐，且孙权忆及吕蒙生前对陆逊的评价，遂下定决心，拜陆逊为大都督，假节钺，总领东吴全军五万余人，抵御蜀军，并下令：“诸将皆需听陆逊调遣，若有违令者，先斩后奏！”
陆逊接到任命后，立即率军前往夷陵前线。他深知，蜀军士气正盛，且刘备亲征，急于求战，此时若与之硬拼，必遭失利。遂定下“坚守不战，以逸待劳”的战略，令军队沿夷陵至夷道一线布防，依托有利地形，修筑营寨，严禁诸将出战。
然东吴诸将多不理解此战略。韩当、周泰等老将认为陆逊“畏敌怯战”，多次请求出战：“刘备远道而来，立足未稳，我军若趁势出击，必能大破蜀军。今将军坚守不战，恐失战机。”先锋将领孙桓率军在夷道被蜀军包围，多次遣使求援，陆逊却拒不发兵，仅回复：“孙桓素有勇力，夷道城坚粮足，可保无虞。待我军破敌之时，夷道之围自解。”
刘备见陆逊坚守不战，遂多次派人至吴营前骂阵，言辞极为刻薄，甚至将东吴将领的先祖都辱骂一遍。韩当、周泰等将怒不可遏，欲率军出战，陆逊却下令：“敢出营者，立斩！”并召集诸将召开军议，分析战局：“刘备率军东下，连胜数仗，士气正锐，且其占据高处，地形有利，我军若贸然出战，必处劣势
