一年（公元216年）冬，曹操进驻居巢，再攻濡须坞，又在丹阳煽动费栈等山越起事。次年，孙权派贺齐及陆逊平定费栈叛乱。
夺取荆州
建安二十二年（公元217年）春，孙权与和吕蒙商议，准备伺机收回荆州，于是积极备战。又命都尉徐详拜访曹操，请求归降，曹操同意修好，立誓重结为姻亲。
建安二十四年（公元219年），孙权再攻合肥，曹魏诸州皆抽调兵力赴扬州屯驻。刘备署任的荆州守将关羽趁襄樊空虚之际，发动襄樊之战。在此期间，据称关羽曾数次辱骂孙权所派的使者，后来还派人“擅取湘关米”，孙权以此为名，下令出征荆州，命吕蒙为前部。吕蒙兵不血刃，袭取刘备统治下的南郡、零陵、武陵三郡；
将军潘璋、朱然也将关羽擒杀。同年，曹操上表任命孙权为骠骑将军、假节兼荆州牧，封南昌侯。孙权派校尉梁寓向朝廷进贡，又将原先俘虏的朱光等人送归北方，作出示好举动。
建安二十五年（公元220年）正月，曹操病逝，其子曹丕袭位。同年秋，曹丕将领梅敷派张俭请求孙权安抚接纳，南阳郡中五县的五千多户百姓也前来归附。十月，曹丕代汉称帝，建国号“魏”，史称曹魏。
黄初二年（公元221年）四月，刘备称帝，国号汉，史称蜀汉。同年，孙权自公安迁都鄂州，改鄂州为武昌，并随即修筑武昌城。
曹丕称帝后，孙权便遣使请求成为魏的藩属，并将降将于禁等送回北方。十一月，曹丕赐给孙权九锡，册封其为吴王、大将军、领荆州牧，节督荆、扬、交三州诸军事。
同年，刘备兴兵问罪，讨伐孙权。孙权果断任命陆逊为大都督，迎击刘备，于次年的彝陵之战中大破蜀军，刘备逃回白帝城。此战稳固了吴国统治下的荆州疆土。
受封吴王
黄武元年（公元222年），曹丕发觉孙权并非真心归附，便举兵伐吴，三路出师。魏军东路由曹休、张辽、臧霸出兵洞口，中路由曹仁出兵濡须坞，西路由曹真、夏侯尚、张合、徐晃率军围攻南郡。在东路，吴军作战不利；
在西路，双方互有胜负；在中路，因吴将朱桓重创曹仁军，扭转了整个战局，西路的朱然及时除掉了内应姚泰，固守江陵，孙权又派诸葛瑾率军前来支援。魏军战果不如预期，只得于次年全面引退。同年十二月，孙权派太中大夫郑泉前往白帝城拜谒刘备，蜀、吴两国重新通好。但孙权与曹丕之间仍有使节往来，至次年正式断绝关系。
黄武二年（公元223年）四月，刘备病逝。之前，戏口守将晋宗杀死将军王直，率部下投降曹魏，被任命为蕲春太守，屡次侵犯吴国边境。六月，孙权命将军贺齐等袭取蕲春，活捉晋宗。同年十一月，蜀汉派中郎将邓芝来访。次年夏，孙权派辅义中郎将张温访问蜀汉。
黄武四年（公元225年）十二月，鄱阳人彭绮率军反叛，攻陷周围数县，拥众数万。同年，曹丕率军至广陵，孙权严设固守。此时大寒，河面结冻，曹丕撤归。
黄武五年（公元226年）七月，孙权听闻曹丕病逝，乘机攻江夏，不克而还。同年，交趾太守士燮去世，孙权分交州（治今越南北宁）置广州，分交趾（今越南河内东）、九真（今越南清化西北）、日南（今越南美丽）三郡为交州，以戴良为刺史；
以苍梧（今广西梧州）、南海（今广东广州）、郁林（今广西桂平西）、合浦（今广西合浦东北）为广州，任命原交州刺史吕岱为刺史，士燮之子士徽起兵，自称交趾太守。但不久后即被吕岱诱斩。其后，孙权又将交州、广州合为交州。
黄武六年（公元227年）正月，吴国诸将平定彭绮叛乱。
黄武七年（公元228年）八月，“石亭之战”爆发，孙权命大都督陆逊督率诸将大败曹休。
登基为帝
黄龙元年（公元229年），孙权于武昌（今湖北鄂城）登基为帝，建国号为吴，孙吴王朝正式建立。六月，与前来
