廷册拜为讨虏将军，兼领会稽太守，驻守吴郡。孙策刚刚统一江东没有多久，地方士民及宾旅寄寓之士仍存异心，因此孙权最初掌管江东时，局势动荡不安。庐江太守李术更是公开反叛，宗室内部庐陵太守孙辅通敌曹操、孙暠企图夺权，丹阳太守孙翊和宗室重臣孙河遭到杀害，豫章、会稽等地数万山越也伺机作乱。
孙权以张昭为师傅，以周瑜、程普等旧臣，统御诸将。先率军消灭李术，得其部众三万余人；阻止宗室动乱；又灭山越六千，收编万余。他又广招贤才，聘求名士，诸葛瑾、鲁肃、严畯、步骘、陆逊、徐盛、顾雍、顾邵等人被招至麾下，安定了地方大族及宾旅寄寓之士之心，稳定了江南局势。
建安八年至建安十三年（公元203年－公元208年），孙权三次进攻江夏郡，最终击杀黄祖，吞并江夏郡大部。
赤壁之战
建安十三年（公元208年），丞相曹操南征，大败左将军、豫州牧刘备。曹操占领江陵后，给孙权写信，直意要取下东吴之地。孙氏阵营内部分化为主战和主降两派，主战派以鲁肃、周瑜为代表，主降派以张昭为代表。张昭在当时影响力很大，但孙权却有意与曹操一战。此时，鲁肃从江夏带来刘备的谋士诸葛亮，表明刘备联孙抗曹的决心。
周瑜及时返回，说明曹操出兵的种种弊端，开战有望获胜。孙权果断决定，以周瑜、程普为左右都督，与刘备合兵，和曹操决战。周瑜用黄盖之谋，以五万人于赤壁大破曹操军。战后，刘备、周瑜等又追击至南郡，曹操只好撤回北方，留曹仁、徐晃在江陵，派乐进镇守襄阳。
此时，甘宁在夷陵被曹仁包围，周瑜采纳吕蒙的计策，留下凌统抵御曹仁，以一半兵力驰救甘宁，获胜而返。同年，孙权亲率大军围困合肥，派张昭攻打九江郡的当涂县。张昭出兵不利，孙权亦未能破城，最后只得退兵。
建安十四年（公元209年），周瑜与曹仁相持已有一年多的时间。曹仁的军队死伤众多，最终弃城逃走。孙权得南郡后，任命周瑜为南郡太守。
同年，刘备上表奏封孙权代理车骑将军，兼任徐州牧。孙权与刘备在京口相见，并同意借南郡等予刘备。二人此次会面，巩固了孙刘联盟。曹操为防范孙权，强制内迁淮南的民众，引发江淮十余万户百姓惊慌，使其尽皆渡江归附孙权。
隔江对峙
建安十五年（公元210年），孙权遣交州刺史步骘挥师南征。步骘大军压境，交州九郡无不臣服。交趾太守士燮率领众兄弟接受孙氏管制。唯有刘表所任命的苍梧太守吴巨阳奉阴违，最后被步骘所斩。孙权为笼络士燮，加其为左将军。
建安十六年（公元211年），孙权听从谋臣张纮的建议，将治所迁至秣陵。次年，修筑石头城，改秣陵名为建业（今江苏南京）。同年，又修筑濡须坞以防曹操南侵。
建安十八年（公元213年）正月，曹操攻打濡须坞。孙权以舟师围攻曹操水军，俘获三千余人，曹军溺亡数千人。在与之相持一个多月后，孙权成功地劝退曹操。
建安十九年（公元214年）五月，孙权率吕蒙、甘宁征讨皖城，虏获庐江太守朱光，获取人口数万。自此，孙权控制了江淮南部。
建安二十年（公元215年），刘备收取益州，孙权遣诸葛瑾讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡。刘备亦起兵五万赴公安，关羽将三万于益阳与鲁肃对峙，吕蒙、孙皎、潘璋等人纷纷赶来支援，大战一触即发。然而，曹操于此时率主力西征汉中，刘备面临着极大的威胁，与孙权议和。
最终，长沙、江夏、桂阳归属孙权，南郡、零陵、武陵归属刘备。与刘备议和后，孙权再次征讨合肥。刚到合肥城外，便遭遇了张辽的突袭，猛将陈武奋战至死，孙权弃旗登山，方得以脱险；在撤军时，孙权又再次遭遇了张辽的突袭，在吕蒙、凌统、甘宁等人拼死保护下，孙权蹴马趋津，助鞭过桥，再度脱险。
建安二十
