，壁垒之上布满箭楼与滚木礌石，营外则设置三重鹿角，以阻挡敌军进攻。任凭吴楚联军如何叫战，甚至派人在营外辱骂周亚夫，他始终闭门不出，只是命士兵日夜操练，加固防御。
梁国乃景帝之弟梁王刘武的封地，睢阳被围，刘武急得如热锅上的蚂蚁，连连遣使向周亚夫求救，甚至亲自写信给景帝，请求景帝下诏命周亚夫出兵。景帝遂下诏，令周亚夫速救梁国。然周亚夫却认为此时出兵时机未到——吴楚联军锐气正盛，若贸然出兵，必为其所乘，且昌邑一旦空虚，叛军便可长驱直入，威胁中原。故他拒不奉诏，依旧坚守昌邑，并回信给景帝，道：“臣非不救梁，实乃时机未到。待臣断其粮道，叛军必退，梁围自解。”刘武见状，虽心中不满，却也无可奈何，只得拼死坚守睢阳——他亲自登城督战，赏赐将士，甚至将府中财物分予士兵，激励他们奋勇杀敌。睢阳守军见梁王如此，亦士气大振，与吴楚联军展开殊死搏斗，多次击退叛军的进攻，为周亚夫争取了宝贵的时间。
与此同时，周亚夫暗中挑选了两千名精锐轻骑，由灌婴之子灌孟率领。这两千轻骑，皆是身经百战的勇士，每人配备两匹战马，携带十日干粮与充足的箭矢，日夜兼程，绕道吴楚联军后方，直奔淮泗口（今江苏淮阴西南）。淮泗口乃吴楚联军粮道的咽喉之地，吴军的粮草皆从吴地经淮河、泗水转运至前线，一旦运粮路线被截断，吴楚联军便会陷入粮草断绝的境地。
灌孟率军星夜兼程，避开叛军的巡逻部队，终于抵达淮泗口。他见淮泗口仅有少量吴军守卫，且守军懈怠，遂下令发动突袭——汉军轻骑如神兵天降，冲入吴军营地，逢人便杀，遇粮便烧。吴军守军猝不及防，顿时大乱，纷纷溃逃。灌孟率军趁势攻占了淮泗口，并烧毁了吴军的粮草船只——火光冲天，浓烟滚滚，数不清的粮草与船只在火中化为灰烬。消息传至吴楚联军大营，吴王刘濞大惊失色，急忙派军回援淮泗口，然灌孟早已布防完毕，他令士兵在淮泗口两侧设伏，待吴军到来，便万箭齐发，吴军数次进攻，皆被击退，粮道终未能恢复。
粮道被断后，吴楚联军的粮草日渐匮乏。起初，士兵们还能勉强果腹，数日之后，便只能以野菜树皮充饥，不少士兵因饥饿而晕倒，甚至有士兵偷偷逃离军营。刘濞见状，深知再这样下去，军队必不战自溃，遂决定孤注一掷，率军全力进攻昌邑，欲与周亚夫决一死战。
这一日，吴楚联军倾巢而出，向昌邑发起猛攻。叛军士兵们知道，若不能攻破昌邑，便只有死路一条，故个个奋勇向前，不顾生死地冲击汉军的壁垒。箭如雨下，鼓声震天，滚木礌石从壁垒上滚落，砸得叛军死伤惨重，然叛军依旧前仆后继，壁垒之下，尸体堆积如山，鲜血染红了壕沟。
周亚夫登垒观战，他面色平静，目光如炬，仔细观察着叛军的攻势。见吴军攻势虽猛，却已无往日剽悍之态，不少士兵脚步虚浮，眼神涣散，遂对身边将领道：“敌军已疲，可一战破之。”遂下令打开营门，派大军分左右两翼出击。汉军将士早已养精蓄锐，见状奋勇杀敌——他们身披重甲，手持长戟，如潮水般冲出营门，与叛军展开近身搏杀。汉军士兵训练有素，阵法严密，而叛军则因饥饿疲惫，渐渐不支，不多时便溃不成军，四散奔逃。
周亚夫见状，率军乘胜追击，一直追至淮阳（今河南淮阳）一带。在此地，周亚夫与吴楚联军展开了决战。战斗中，周亚夫身先士卒，手持长剑，奋勇杀敌，他一剑便将一名吴军将领斩于马下，汉军将士见主将如此，士气更盛，个个以一当十。吴楚联军本就饥饿疲惫，怎敌得住汉军的猛攻，纷纷丢盔弃甲，狼狈逃窜。楚王刘戊见大势已去，深知被俘后必无好下场，遂拔剑自杀身亡；吴王刘濞率残部数千人逃至东越，欲依托东越继续抵抗，然东越王为求自保，竟派人刺杀了刘濞，将其首级献给了周亚夫。
吴楚联军既灭，周亚夫又分兵北上，驰援齐国。围攻齐国的胶西等四国联军，本就久攻临淄不下，闻听吴楚联军大败，周亚夫大军将至，顿时军心大乱，纷纷溃逃。胶西王刘卬自杀，胶东王刘雄渠、菑川王刘贤
