还不稳固。我愿意和奋威将军孙瑜一起率领大军西征，夺取益州（今四川），再和凉州的马超联合，一起夹击曹操，这样就能平定天下了。”
孙权见这个计划雄心勃勃，立刻同意了，下令让周瑜筹备征讨蜀地的事宜。周瑜接到命令后，不顾箭伤还没好，马上开始准备：派人勘察从南郡到益州的路线、清点粮草、整编军队，忙得不可开交。
建安十五年（公元210年），周瑜的准备工作全部完成，率领军队从南郡出发，前往吴郡，想向孙权汇报征讨蜀地的计划，然后就带大军西征。但是，走到巴丘（今湖南岳阳）时，周瑜的旧伤突然发作，胸口剧痛难忍，又昏迷了过去。
军医赶紧治疗，却没什么办法——周瑜的箭伤本来就深入肺腑，之前又因为南郡之战、筹备西征劳累过度，伤势早就恶化了。当天晚上，周瑜从昏迷中醒来，知道自己时间不多了，就召来心腹将领，叮嘱道：“我死之后，你们要辅佐主公，坚守江东，不要轻易征讨蜀地。刘备虽然是盟友，但不能轻信，要时刻提防。”
接着，他又写下遗书，派人送到吴郡，交给孙权。遗书上写道：“我周瑜是个普通人，承蒙主公特别看重，把心腹重任交给我，让我统领军队，我的志向是扫平天下，和主公一起成就大业。现在不幸中途去世，留下无尽遗憾。希望主公亲近贤臣、远离奸臣，愿意听别人的意见，坚守江东，等待合适的时机。要是曹操再来进攻，可以任命鲁肃为将领，他很有远见，能保住江东。”
写完遗书，周瑜望着窗外的长江，眼里满是遗憾。他想起和孙策相识的少年时光，想起赤壁之战的火光，想起南郡城墙上的厮杀——他还有太多抱负没实现，却终究没逃过命运的安排。
建安十五年十二月，周瑜在巴丘去世，年仅三十六岁。
消息传到吴郡，孙权悲痛欲绝，亲自到江边迎接周瑜的灵柩，趴在灵前大哭：“公瑾，江东失去你，就像断了一只胳膊啊！”江东的百姓听说周瑜去世的消息，也纷纷落泪——他们都知道，正是这位年轻的都督，在赤壁之战中救了江东，让他们免受战火的苦难。
周瑜的灵柩被安葬在庐江舒县，和他的父亲周异葬在一起。孙权为了表彰周瑜的功绩，追封他为平虏伯，还让人在周瑜的墓前立碑，碑上刻着“江东柱石，周郎之墓”八个大字。
后来，陈寿在《三国志》中评价周瑜：“周瑜、鲁肃建独断之明，出众人之表，实奇才也。”司马光在《资治通鉴》中亦赞道：“周瑜之破曹操，非惟其智，亦其勇也——中箭仍能指挥若定，非勇将不能为也。”
千百年来，人们记住了赤壁之战的火光，记住了南郡之战的勇猛，记住了那位“长壮有姿貌”“曲有误，周郎顾”的江东英魂。
