六部制”“科举制”等一系列改革，加强中央集权，促进经济发展，使得隋朝出现了“仓廪实，法令行，百姓安居乐业”的盛世景象，史称“开皇之治”。
随着隋朝的日益强盛，杨坚与伽罗的感情虽依旧深厚，却因“立储”之事产生了分歧，而这分歧的根源，便是伽罗的“善妒”与对“一夫一妻”的坚持。
杨坚与伽罗共育有五子五女，长子杨勇被立为太子。杨勇生性宽厚，却喜好奢华，并且不喜欢“一夫一妻”，不仅娶了太子妃元氏，还纳了云昭训等姬妾，甚至让云昭训生下了长子。伽罗对此极为不满，多次劝说杨勇“善待太子妃，疏远姬妾”，可杨勇却不以为然，依旧我行我素。
开皇十一年（公元591年），太子妃元氏突然去世，伽罗怀疑是杨勇与云昭训合谋害死了元氏，对杨勇的不满达到了顶点。她对杨坚说：“太子沉迷酒色，不遵礼法，甚至可能害死太子妃，如此之人，怎能担当起治理国家的重任？若将来太子即位，恐怕会重蹈北齐后主的覆辙，毁了我们辛苦建立的国家。”
与此同时，次子杨广则深知伽罗的喜好，故意表现出“节俭”“专情”的模样——他不仅衣着朴素，家中的陈设也极为简单，还与妻子萧氏（西梁孝明帝之女）相敬如宾，从不纳妾。每次入宫拜见伽罗，杨广都会主动提及“愿效仿父母，一生一世一双人”，深得伽罗的欢心。伽罗逐渐觉得，杨广比杨勇更适合做太子，便开始在杨坚面前吹风，劝说他废黜杨勇，立杨广为太子。
杨坚起初并不愿意废黜杨勇，毕竟杨勇是长子，且无大过。可伽罗却联合心腹大臣高颎、杨素等人，不断搜集杨勇的“过错”——从杨勇修建奢华宫殿，到他对姬妾的宠爱，甚至连杨勇在祭祀时的言行举止，都被曲解为“对皇帝不满”。杨坚在伽罗与大臣的反复劝说下，逐渐对杨勇产生了不满。
开皇二十年（公元600年），杨坚在紫宸殿召开朝会，宣布废黜杨勇的太子之位，将其贬为庶人，改立杨广为太子。这一决定，遭到了部分大臣的反对，如尚书左仆射高颎便直言：“废长立幼，乃国之大忌，陛下不可轻易为之！”可杨坚在伽罗的坚持下，最终还是驳回了反对意见，正式册立杨广为太子。
事实上，杨广的“节俭”与“专情”都是伪装的。他在私下里不仅喜好奢华，还暗中培养心腹，谋划夺取皇位。伽罗虽然精明，却被杨广的伪装所蒙蔽，最终做出了“废长立幼”的错误决定，为隋朝的灭亡种下了祸根。
废立太子后，伽罗的身体日渐衰弱。常年的政治操劳与对杨勇的愧疚，让她患上了重病，虽经太医精心诊治，却始终不见好转。开皇二十年（公元600年）末，伽罗卧床不起，杨坚放下朝政，亲自在病床前照料她，甚至整夜守在病床边，仿佛又回到了当年患难与共的日子。
伽罗清醒时，曾拉着杨坚的手说：“夫君，我这一生，能陪你从少年到帝王，已无遗憾。只是废黜太子之事，我或许做错了，你日后一定要多加留意杨广，莫让他毁了隋朝……”杨坚含泪点头，承诺会照她的话做。
仁寿二年（公元602年）九月十五日，独孤伽罗在大兴宫（今陕西西安）去世，享年五十九岁。伽罗的去世，对杨坚是沉重的打击——他不仅失去了相伴四十五年的妻子，更失去了最信任的政治伙伴。据《隋书·后妃传》记载，伽罗去世后，杨坚“哀痛欲绝，三日不食，形容憔悴”，甚至亲自为伽罗撰写墓志铭，文中写道：“朕与后，少年相知，中年相伴，晚年相守，四十五年，无异生之子，共保富贵，今后先逝，朕心何安？”
为了纪念伽罗，杨坚下令在太陵（今陕西杨凌区）为她修建陵墓，并打破“帝后不同陵”的惯例，决定自己死后也与伽罗合葬。他还命高僧昙迁为伽罗主持葬礼，召集全国的僧人举行法会，为伽罗祈福。在伽罗去世后的日子里，杨坚时常独自前往太陵，坐在伽罗的墓前，回忆两人相伴的时光，有时甚至会对着墓碑自言自语，仿佛伽罗还在他身边。
伽罗去世后，杨坚失去了约束，开始沉迷酒色，册立了宣华夫人陈氏、容华夫人
