次重大的变化，之前的绘画，更多是知识内容，例如「杂物奇怪，山神海灵。写载其状，托之丹青。」
或者历史记录，「黄帝唐虞。轩冕以庸，衣裳有殊。」
或者鉴诫功能，「观画者，见三皇五帝，莫不仰戴；见三季暴主，莫不悲惋；见篡臣贼嗣，莫不切齿；见高节妙士，莫不忘食；见忠节死难，莫不抗首；见放臣斥子，莫不叹息；见Yin夫妒妇，莫不侧目；见令妃顺后，莫不嘉贵。是知存乎鉴戒者图画也。」
这个时候，山
水画逐渐兴起，绘画的审美价值开始受到瞩目。南朝宋宗炳在《画山水序》中提出了「畅神」之说：「峰岫峣嶷，云林森渺，圣贤映于绝代，万趣融其神思，余复何为哉？畅神而已，神之所畅，孰有先焉！」
这是开始单独强调绘画给人带来的精神享受。
王微在《叙画》中也有一段着名的表述：「望秋云，神飞扬，临春风，思浩荡，虽有金石之乐，珪璋之琛，岂能仿佛之哉？岂独运诸指掌，亦以神明降之，此画之情也。」
这是开始将绘画提升到与书法、礼器相同的地位，认为其有精神传接的功用。
所以陈衡恪说：「六朝以前之绘画大抵为人伦之补助，政教之方便，或为建筑之装饰，艺术尚未脱束缚。迨至六朝，则美术具独立之精神，审美之风尚因以兴起，渐见自由艺术之萌芽，其技能顿进。」
在这个大变化的时代里，几位佼佼者也提出了自己的创作精神，这几种精神，也成为了后世中国画所遵从的最底层逻辑和基础原则，构成了东方特有的审美和艺术的哲学体系。
顾恺之提出了传神论，要求「以形守神、迁想妙得」，主张绘画要表现人物的精神状态和性格特征，画家艺术构思过程中的想象活动，把主观情思「迁入」客观对象之中，取得艺术感受。「妙得」为其结果，即通过艺术家的情感活动，审美观照，使客观之神融合为「传神」的、完美的艺术形象。
陆探微是正式以书法入画的创始人，他的绘画有两个主要特征，一是对用笔的追求，如刀刻般的刚劲有力，通过对草书连贯一气的行笔运势特点的敏锐把握和巧思妙琢，将它引入绘画领域，创作出前所未有的「一笔画」法；二是超越于对外在形式的关注直达理想人格本体的精神层面，所以当人们面对画面时会产生「令人懔懔若对神明」的感觉。
张僧繇对绘画有独特创造，画山水不以笔墨勾勒，创造出中国画里着名的「没骨画法」，突破了线条的约束，引书法用笔中的「点、曳、斫、拂」等方法入画，这大大丰富了中国画的技法，同时还吸收了印度「凹凸花」技法，也就是现在所说的明暗法、透视法，对于形体的空间塑造有很大帮助，能使画面具有立体感，收到逼真的效果。
与顾、陆紧劲绵密的一笔画相区分，张僧繇的这种画法被称作「疏体」。至此一种新的双向规范就建立起来了，它是对以前绘画原则的丰富与拓展：「若知画有疏密二体，方可议乎画」。
之后谢赫在画论专着《画品》中，提出了绘画的社会功能以及品评绘画的六条标准，即「六法」：气韵生动；骨法用笔；应物象形；随类赋彩；经营位置；传移模写。
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