战有获胜的希望。孙权果断决定，以周瑜、程普为左右督，与曹操决战。
周瑜采纳部将黄盖所献火攻计，并命令他致书曹操实施诈降。曹操信以为真。黄盖选择时机派船逼近曹军，下令同时点燃船上的草料、柴薪，火船乘风闯入曹军船阵，敌船化为一片火海，曹军死伤惨重。周瑜等率军乘势冲杀，曹军溃败。 曹操领残余部队从华容道（今湖北潜江南）逃向江陵，退还南郡，留曹仁等守江陵、襄阳。 赤壁之战，吴军凭借三万人大破曹操， 这次战役奠定了三国的基础。
孙刘联军乘胜追击至南郡，甘宁绕道攻取夷陵。 周瑜、程普、凌统等率军沿江进攻江陵，曹仁败退。 孙权任命周瑜为南郡太守。刘备表孙权为车骑将军、徐州牧。 刘备最初分得南郡南岸地，后又从孙权手里借到南郡。 不久后孙权遣步骘为交州刺史。交趾归附。
公元211年（汉建安十六年），孙权听从张纮建议，迁徙治所到秣陵，筑石头城，并将秣陵改名为建业。[4]
荆州之争
公元215年（汉建安二十年），刘备取蜀，孙权讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡。刘备亦起兵五万赴公安，关羽将三万于益阳与鲁肃对峙，大战一触即发。然曹操于此时取得汉中，刘备面临着极大的威胁，只好与孙权议和，承认荆州的长沙、桂阳归孙权，以湘水为界。 同年，孙权征合肥，久攻不下，率军退还。在退军路上，孙权被魏将张辽击败。 公元219年（汉建安二十四年），关羽发动襄樊之战。这时的孙权看着刘备逐渐做大，旋即改变战略，将矛头指向刘备，联合曹操。孙权任命吕蒙为都督，袭取南郡公安，士仁、麋芳等投降；随后又占据江陵；派陆逊取宜都等地。潘璋部将马忠在临沮擒斩关羽等，孙权将刘备势力清除出荆州。
公元220年（汉建安二十五年），曹操封孙权为骠骑将军、假节、荆州牧，封南昌侯。 随后孙权以鄂为都城，改名武昌，设立武昌郡。 曹丕取代汉室称帝后，孙权被册封为吴王、大将军、荆州牧，并立孙登为王太子。
公元221年（魏黄初二年），刘备称帝，兴兵伐吴，孙权因汉军来犯，担心魏国乘机进攻，便主动向魏朝称臣，并任陆逊为大都督，统率朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等部共五万人开赴前线，抵御汉军，迎击刘备。 陆逊坚守不战，破坏了刘备倚恃优势速战速决的战略意图。不久后陆逊突然反攻，于夷陵发动火攻，大破汉军，斩杀蜀将张南、冯习、程畿等；蜀侍中马良诱使五陵地区的蛮族人作乱，亦被步骘平定，马良死于乱军。 刘备大败，仓皇而逃。
夷陵之战后吴与汉再次联盟，魏成了吴的主要敌人，吴蜀多年以来对荆州的争夺以汉的退出而结束。三国局势出现稳定的对峙。
建国称帝
公元222年（黄武元年）曹丕出兵攻吴。孙权派建威将军吕范督五军，以水军拒曹休，以左将军诸葛瑾、平北将军潘璋、将军杨粲救南郡，以裨将军朱桓守濡须拒曹仁。十月，孙权临江据守，曹丕也决定亲征攻打东吴。魏军断绝吴军的粮草、援兵，围攻江陵六个月，因吴将朱然的坚强防守而无功而返。东线战事则是吕范大败小胜，朱桓力克曹仁。 224年（黄武三年）八月，曹丕亲率水军第二次攻吴，因遇暴风雨，江水暴涨，只得再次退兵。 不久，汉、吴互通使臣，恢复同盟。 225年（黄武四年）五月，曹丕第三次率水师征吴，八月进入淮河，十月到达广陵（今江苏扬州），准备渡江。恰在这时，天气严寒，长江冰封，战船不能行动，且吴国严兵固守，只好返回，曹丕三次攻吴，都收效甚微。 公元226年（黄武五年）曹丕病逝，孙权乘机攻击江夏，不克而还。
公元228年（黄武七年），鄱阳太守周鲂以降魏为理由诳诱魏扬州牧曹休。曹休率领步骑兵十万人向皖城进发接应周鲂。魏明帝又命司马懿向江陵方向、贾逵向东关方向，三路大军同时进发。八月，孙权到达皖城，任命陆逊为大都督，又任命
